Packaging farmaceutico: caso studio Extractables & Leachables
Sia i contenitori primari che quelli secondari utilizzati per i farmaci devono garantire la sicurezza del prodotto, proteggerlo dall’ambiente ed evitare il trasferimento nel farmaco di possibili contaminanti nocivi fino alla data di scadenza. Questo è l’ambito di approfondimento del packaging farmaceutico.
Gli studi sugli extractables assumono quindi un ruolo centrale nella stesura del dossier tecnico per l’immissione dei prodotti sul mercato. Fornendo da base per una valutazione del rischio tossicologico sul packaging farmaceutico, oltre che da riferimento per gli eventuali successivi studi di leachables.
Come garantire la sicurezza del prodotto?
Il prodotto farmaceutico in esame è una soluzione oftalmica, confezionata in un contenitore multidose HDPE/LDPE (volume nominale 10 mL).
I prodotti farmaceutici oftalmici vengono somministrati direttamente nell’occhio. Quindi l’attenzione alla sicurezza è rivolta principalmente alle sostanze rilasciabili (leachables) che potrebbero causare irritazione o sensibilizzazione. Le confezioni farmaceutiche tipicamente impiegate per lo stoccaggio di tali soluzioni sono contenitori primari semipermeabili e comprimibili. A causa del carattere semipermeabile del materiale del contenitore primario, anche i composti provenienti dall’imballaggio secondario potrebbero facilmente migrare nel farmaco oftalmico.
Lo scopo dello studio
Lo scopo dello studio è la caratterizzazione dei composti leachables che possono essere rilasciati dall’imballaggio multidose HDPE/LDPE di prodotti farmaceutici oftalmici. Per caratterizzazione si intende la ricerca, l’identificazione e la quantificazione di ogni singolo composto rilasciabile, organico e inorganico. I leachables vengono caratterizzati se presenti ad una concentrazione superiore allo specifico LoQ di riferimento, e riportati per la valutazione tossicologica se presenti in una concentrazione superiore alla soglia di valutazione analitica (Analytical Evaluation Threshold – AET), calcolata sulla base di un’appropriata soglia di rischio per la sicurezza (Safety Concern Threshold – SCT). Lo studio è stato condotto verificando che i limiti di quantificazione delle procedure analitiche soddisfino la soglia di valutazione analitica selezionata di 1,0 μg/mL, basata sulle raccomandazioni FDA per i prodotti farmaceutici oftalmici, e il livello SCT è fissato a 1,5 μg/giorno, come indicato dal gruppo di lavoro PQRI (Diane Paskiet, 2013) per i prodotti farmaceutici parenterali e oftalmici (PODP).
Packaging farmaceutico: la strategia di Mérieux NutriSciences per gli studi di Extractables & Leachables
Nel caso di prodotti farmaceutici oftalmici, a diretto contatto con gli occhi, il focus dello studio sono le sostanze leachables che potrebbero causare irritazione o sensibilizzazione.
- Studi di Extractables & Leachables
- Valutazione tossicologica
- Identificazione dei potenziali rischi per il farmaco
L’analisi del prodotto farmaceutico ha considerato sia molecole organiche che inorganiche, e le tecniche cromatografiche di screening utilizzate vengono abbinate a metodi di rilevazione altamente sensibili e all’avanguardia. Che consentono di accertare l’identità e la concentrazione dei leachables:
- HS-GC/MS – Headspace Gas Chromatography accoppiato con mass spectrometry detector
- GC/MS – Gas Chromatography accoppiato con mass detector
- HPLC/HR-MS Q-Orbitrap – Ultra Performance Liquid Chromatography accoppiato con high resolution mass detector
- ICP/MS – Inductively coupled plasma accoppiato con mass detector
Risultati
Lo studio analitico, che può essere considerato un approccio “worst case”, è un utile supporto per la valutazione del rischio dei materiali a contatto con i prodotti farmaceutici. Con focus specifico sullo studio dei leachables.
- Il nichel è l’unico metallo presente a concentrazioni superiori al limite di quantificazione (0,001 μg/mL), ma la PDE corrispondente è di diversi ordini di grandezza inferiore al limite PDE riportato nelle ICH Q3D “Guidelines for elemental impurities“.
- Nessun composto organico è stato rilevato a concentrazioni pari o superiori all’AET.
Poiché nessun composto organico è stato trovato in concentrazioni superiori all’AET, e l’unico metallo sopra il limite LoQ non rappresenta un rischio per la salute secondo le linee guida internazionali ICH, è possibile tralasciare una successiva valutazione tossicologica.
