Contrôle qualité Pharmaceutique

Mérieux NutriSciences peut réaliser l’analyse par titrage des ingrédients actifs, des excipients et des conservateurs dans les matières premières et les produits pharmaceutiques finis. Les techniques couramment utilisées sont la chromatographie liquide, la chromatographie gazeuse – toutes deux couplées à divers détecteurs -, les titrages de différents types, l’analyse spectrophotométrique, l’analyse gravimétrique et l’analyse élémentaire.

Nos équipes peuvent analyser des impuretés et des produits de dégradation chimiquement liés à la substance pharmaceutique. Cela comprend l’identification et la quantification des impuretés, des produits de dégradation et des sous-produits liés au processus qui peuvent se former pendant la production ou le stockage. La chromatographie liquide haute performance (HPLC) est couramment utilisée à cette fin, garantissant la sécurité et l’efficacité du produit pharmaceutique.

Les impuretés élémentaires représentent un danger potentiel dans les produits pharmaceutiques : leur présence doit être surveillée et leurs limites doivent être contenues dans des concentrations acceptables. Les pharmacopées établissent des limites contraignantes pour les résidus métalliques dans les produits pharmaceutiques et développent également des méthodes pour leur contrôle.

Cette analyse détecte et quantifie les solvants résiduels utilisés dans le processus de fabrication qui peuvent rester dans le produit fini. Des techniques telles que la chromatographie en phase gazeuse (GC) sont couramment utilisées. L’analyse garantit que les solvants résiduels se situent dans les limites acceptables établies par les directives réglementaires (par exemple ICH Q3C).

Ce test identifie et quantifie les impuretés qui pourraient provoquer des mutations génétiques ou des cancers. Des techniques telles que la chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) sont utilisées en raison de la sensibilité élevée requise. Les directives réglementaires (par exemple ICH M7) établissent des limites acceptables pour ces impuretés afin de garantir la sécurité des produits pharmaceutiques.

Mérieux NutriSciences | Pharma and Healthcare a développé et/ou validé des méthodes hautement sensibles adaptées à plus de 70 NDRSI (Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities) et petites nitrosamines. La plupart des méthodes ont été vérifiées comme étant robustes à la formation de nitrosamine in situ grâce à notre protocole interne de vérification de la stabilité de la procédure analytique de nitrosation. Ce protocole est appliqué depuis 2022 à toutes les méthodes analytiques développées par notre laboratoire R&D pour la détermination du NDRSI.

Il mesure la vitesse et le degré de dissolution de l’ingrédient pharmaceutique actif (API) dans un solvant spécifique, simulant le processus de libération du médicament dans le tractus gastro-intestinal. Il est très important pour comprendre la biodisponibilité et pour garantir des effets thérapeutiques cohérents.

Un modèle in vitro validé en interne qui imite les conditions in vivo pendant la digestion gastro-intestinale et l’absorption intestinale est disponible.

Il détermine le temps nécessaire à une tablette ou à une capsule pour se décomposer en fragments plus petits dans un support spécifique. Ce test garantit que le médicament se dissout correctement dans le corps, rendant l’ingrédient actif disponible pour l’absorption.

Cela permet d’évaluer la distribution de la taille des particules dans une formulation pharmaceutique. La taille des particules influe sur la solubilité, la vitesse de dissolution, la biodisponibilité et la stabilité des médicaments. Les techniques utilisées comprennent le tamisage de la taille des particules, la diffraction laser, la diffusion dynamique de la lumière (DLS) et la microscopie.

Elle utilise diverses méthodes spectroscopiques pour identifier et quantifier la composition moléculaire d’une substance. Les techniques appliquées comprennent la spectroscopie UV-Vis, la spectroscopie FT-infrarouge (FT-IR) et la spectrométrie de masse (MS). Ces analyses fournissent des informations sur la structure moléculaire, la pureté et la concentration.

Il examine les différentes formes cristallines (polymorphes) d’une substance médicamenteuse par diffraction des rayons X. Le polymorphisme peut affecter la solubilité, la stabilité et la biodisponibilité du médicament. La DRX permet d’identifier et de caractériser ces formes polymorphes.

Le test mesure la présence et la concentration de particules dans la formulation pharmaceutique. Les particules visibles sont détectées par inspection visuelle ou microscopie optique, tandis que les particules subvisibles (généralement de 2 à 100 micromètres) sont comptées à l’aide de techniques telles que l’assombrissement de la lumière et l’imagerie de flux. Ce test garantit la sécurité des produits et la conformité aux normes réglementaires.

Ce test spécifique détecte les acides aminés, les peptides et les protéines qui réagissent avec la ninhydrine pour produire un composé coloré. Ce test est souvent utilisé pour l’analyse de substances pharmaceutiques contenant ou pouvant être contaminées par ces composés. Il est particulièrement utile dans le contrôle qualité des médicaments dérivés de sources biologiques.

Ces analyses comprennent une large gamme de tests pour détecter et quantifier diverses substances indésirables pouvant être présentes dans les produits pharmaceutiques grâce à des décennies d’expérience dans l’analyse des résidus. Il est essentiel de garantir que ces résidus se situent dans des limites acceptables pour la sécurité des produits et la conformité réglementaire.

Le dénombrement total des micro-organismes aérobies (TAMC) mesure le nombre total de bactéries aérobies présentes dans un échantillon. Il fournit une indication de la charge microbienne globale et garantit que le produit répond aux normes de sécurité. Le dénombrement total des levures et moisissures (TYMC) mesure le nombre total de levures et moisissures présentes dans un échantillon afin de garantir que le produit est exempt de contamination fongique, pouvant affecter la stabilité et la sécurité. Le dénombrement de la charge microbienne (TAMC et TYMC) est également effectué sur des surfaces et des environnements à l’aide d’échantillonnages environnementaux.

En plus de ces tests, des méthodes de recherche et de détermination de micro-organismes spécifiques sont réalisées.

Ce test évalue si un produit pharmaceutique est exempt de micro-organismes contaminants viables. Cet essai est essentiel pour les produits destinés à des applications stériles, comme les médicaments injectables. Il consiste à incuber le produit dans des milieux spécifiques sous des conditions contrôlées afin de détecter une éventuelle croissance microbienne.

La détermination de la charge microbienne (ou bioburden) permet de détecter et quantifier l’ensemble des micro-organismes présents dans un produit et/ou dans un système de barrière stérile.

Ce type de test vise à :

• Valider et requalifier les procédés de stérilisation
• Surveiller les procédés de production
• Contrôler les matières premières, composants ou emballages
• Évaluer l’efficacité des processus de nettoyage

Ce Challenge Test évalue l’efficacité des systèmes conservateurs des produits pharmaceutiques. Il consiste à inoculer l’échantillon avec une quantité connue de souches standardisées de micro-organismes (bactéries, levures et moisissures) et à évaluer la variation de la charge microbienne pour chaque micro-organisme à des intervalles de temps définis. Cela permet de vérifier la stabilité du produit en évaluant la réduction de la charge microbienne dans un délai défini, conformément aux critères d’acceptabilité établis par les méthodes compendiales.

Ce type d’essai quantifie la puissance des substances antibiotiques en utilisant des techniques d’inhibition de la croissance microbienne. Cela implique de comparer la croissance d’un micro-organisme test en présence de l’antibiotique avec une référence standard, garantissant ainsi l’efficacité de l’antibiotique.

Le test LAL (Limulus Amebocyte Lysate) permet de détecter ou quantifier les endotoxines des bactéries Gram-négatives dans les produits pharmaceutiques injectables, les eaux, les produits biologiques et les dispositifs médicaux. Ce test est essentiel pour garantir l’absence de contamination pyrogénique (et éviter des réactions fébriles chez le patient). Trois techniques sont appliquées :

• Gel-clot limit test : détection des endotoxines par formation de gel
• Méthode turbidimétrique cinétique : quantification par formation de turbidité
• Méthode chromogénique cinétique : quantification par développement de couleur

Ce test est une alternative aux méthodes utilisant des animaux pour détecter les pyrogènes endotoxiques et non endotoxiques. En incubant les monocytes avec l’échantillon, il simule la réponse immunitaire humaine en vérifiant le relargage de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux pyrogènes. Si des pyrogènes sont présents, les monocytes s’activent et libèrent des cytokines, responsables de la fièvre.

L’identification des micro-organismes par MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight) est une méthode rapide et précise pour identifier les bactéries, levures et moisissures. Chez Mérieux NutriSciences | Pharma & HealthCare, deux systèmes sont disponibles :

• Bruker Daltonics – Biotyper Software
• Vitek-MS (Biomérieux) – Saramis Software

Lorsque le MALDI-TOF n’est pas concluant, des méthodes moléculaires sont utilisées :

• Séquençage de l’ADN 16S pour les bactéries
• Séquençage D2LSU pour les levures et moisissures

La détection et le comptage des particules garantissent la qualité des produits pharmaceutiques liquides injectables, ophtalmiques et des dispositifs médicaux. Le comptage des particules subvisibles utilise des techniques comme l’obscuration de la lumière (LO) et la filtration sur membrane (MM), tandis que les particules visibles sont détectées à l’œil nu sous une station lumineuse répondant à des critères spécifiques.

Chez Mérieux NutriSciences | Pharma & HealthCare, des tests de microscopie optique sont effectués afin de démontrer la pureté de certaines matrices, principes actifs ou excipients pouvant faire partie d’un produit pharmaceutique.

Parmi les tests réalisés :

• Cristallinité : vérifie la conformité cristalline correcte d’un matériau.
• Identification de l’amidon : vérifie la pureté et la conformité d’un amidon spécifique, qu’il s’agisse d’amidon de pomme de terre, de blé ou autre.
• Dénombrement et mesure des particules : quantifie et mesure les particules présentes dans un produit, principalement les antibiotiques.

L’intégrité de l’emballage d’un produit pharmaceutique est essentielle pour garantir la qualité du produit. L’intégrité de la fermeture hermétique du bouchon en caoutchouc pour les contenants destinés aux préparations parentérales aqueuses, poudres et poudres lyophilisées est vérifiée par une mise sous dépression.

Cette analyse évalue l’activité antimicrobienne des produits médicinaux antiseptiques miscibles avec l’eau et destinés à une administration par contact direct avec la peau ou les muqueuses. La procédure consiste à ajouter des suspensions standardisées de micro-organismes au produit à tester et à déterminer la capacité de l’antiseptique à réduire la charge microbienne. La validation de la méthode garantit que le test peut détecter la réduction requise du nombre de micro-organismes viables grâce à des contrôles expérimentaux appropriés. L’activité antimicrobienne est exprimée comme la différence logarithmique entre le nombre de micro-organismes viables dans les contrôles et celui observé lors du test.

Ce test évalue l’activité bactéricide, fongicide, levuricide et sporicide d’un désinfectant sur des surfaces inoculées avec des suspensions microbiennes. Il s’applique aux produits destinés à la désinfection chimique des surfaces des salles blanches et d’autres zones de production pharmaceutique. La méthode est réalisée dans des conditions de test définies qui peuvent refléter les paramètres rencontrés dans des situations pratiques d’utilisation, y compris des conditions pouvant influencer l’efficacité du produit. La procédure est validée pour vérifier sa capacité à montrer la réduction requise du nombre de micro-organismes viables en utilisant des contrôles expérimentaux appropriés. La réduction de la charge microbienne due au produit est calculée comme la différence logarithmique entre le nombre de micro-organismes viables dans le contrôle des conditions expérimentales et celui observé lors du test.